Se desconoce la causa precisa del síndrome de fatiga crónica (SFC).  Algunos investigadores consideran que podría ser causado por un virus, como el virus de Epstein-Barr (VEB) o el virus del herpes humano tipo 6 (HHV-6).  Sin embargo, no se ha identificado ninguna causa específica de origen viral.

En estudios recientes se demostró que el síndrome de fatiga crónica podría ser causado por la inflamación de vías en el sistema nervioso, y que esta inflamación podría ser una especie de respuesta inmune o proceso autoinmune.  El SFC se puede presentar cuando una enfermedad viral se complica a causa de una respuesta inmune inadecuada o disfuncional.  También es posible que influyan factores como la edad, enfermedad previa, estrés, medio ambiente o predisposición genética. El SFC se da con mayor frecuencia en mujeres de entre 30 y 50 años.

Los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) describen el SFC como un trastorno con características propias y síntomas y signos físicos específicos, basándose en la exclusión de otras causas posibles.  Se desconoce la cantidad de pacientes afectados por este síndrome.